Grundlagen: Leptin wirkt primär im Gehirn und reguliert über den Hypothalamus die Nahrungsaufnahme sowie den peripheren Glukose- und Lipidstoffwechsel. Bei Patienten mit Lipodystrophie und bei übergewichtigen, relativ hypoleptinämischen NASH-Patienten reduziert es den Leberfettgehalt. Der zugrundeliegende Mechanismus ist jedoch unklar. Bei Ratten wird die anti-steatotische Wirkung von Leptin durch einen Anstieg der VLDL-Sekretion vermittelt und ist abhängig von einer intakte vagalen Innervation der Leber. Wir haben untersucht, ob ein vergleichbarer Mechanismus den hepatischen Lipidstoffwechsel beim Menschen reguliert.
Methodik: In dieser randomisierten, Placebo-kontrollierten Crossover-Studie explorierten wir die Auswirkungen einer einzelnen Metreleptin-Injektion (0,1 mg/kg Körpergewicht) auf den hepatischen Fettstoffwechsel in zwei unabhängigen Kohorten. In der ersten Kohorte haben wir die VLDL1-Triglyzerid (VLDL1-TG) Sekretionsrate mittels Intralipid-Infusionstest, sowie den hepatischen Lipidgehalt und den Energiestoffwechsel mittels 1H/31P-MRS bei 13 männlichen, normalgewichtigen Probanden 4,5 Stunden nach Metreleptin- oder Placebo- (0,9 % NaCl)-Injektion untersucht. In der zweiten Kohorte analysierten wir die VLDL1-TG-Sekretion bei neun metabolisch gesunden Lebertransplantierten, einem humanen Modell der Leberdenervation. In einer dritten, unabhängigen Kohorte prüften wir den Effekt einer Vagusstimulation mittels Scheinessen auf die VLDL1-TG Sekretion.
Ergebnisse: Metreleptin stimulierte die hepatische VLDL1 TG-Sekretion bei gesunden, normalgewichtigen Männern. Aufgrund der verlängerten Fastenperiode während der Studientage beobachten wir nach Placebo-Injektion einen uniformen Anstieg des Leberfettgehalts, welcher durch die Metreleptin-Injektion verhindert wurde. Die Fasten-assoziierten Veränderungen bei Blutglukose, Insulin, freien Fettsäuren, Ketonkörpern und Acylcarnitinen waren in beiden Bedingungen gleich. Metreleptin reduzierte die anorganische Phosphat (Pi)-Konzentration in der Leber. Das γATP/Pi-Verhältnis war jedoch ebenso vergleichbar zum Placebo. Im Gegensatz zu den gesunden Probanden hatte Metreleptin bei lebertransplantierten Patienten keinen Einfluss auf die hepatische VLDL-Sekretionsrate während die Stimulation des Nervus vagus durch Scheinessen die VLDL1-TG Sekretion bei gesunden Männern steigerte. Der Anstieg des pankreatischen Polypeptids nach Scheinessen bestätigte die Zunahme der Vagusaktivität.
Schlussfolgerungen: Die vorliegende Studie liefert Hinweise darauf, dass der anti-steatotische Effekt von Leptin, unabhängig von der Nahrungsaufnahme, durch die Stimulierung der hepatischen VLDL-TG Sekretion über eine Gehirn-Vagus-Leber Achse vermittelt wird.